Ensayo clínico por conglomerados.

En el ensayo clínico por conglomerados la unidad de aleatorización no es el individuo, sino grupos de individuos.

El ensayo clínico aleatorizado convencional es un diseño individualista, en el que cada participante es aleatorizado para recibir la intervención o el placebo para poder medir después la variable de resultado en cada uno y comparar las diferencias. Esta aleatorización individual se complementa con el procedimiento de enmascaramiento, de forma que nadie sabe a qué grupo pertenece cada participante y no pueda haber efectos relacionados con este conocimiento.

El problema es que hay ocasiones en las que no es posible enmascarar la intervención, de forma que los participantes saben qué recibe cada uno. Imaginemos que queremos estudiar el efecto de determinados consejos sobre alimentación en los niveles de presión arterial de una población. A cada participante podemos o no darle nuestras recomendaciones, pero cada uno de ellos sabrá si se las hemos dado o no, con lo que el enmascaramiento no será posible.

Además, pueden ocurrir otros dos hechos que nos pueden invalidar la comparación de los efectos de intervenir o no intervenir. Primero, los participantes pueden compartir información entre ellos, con lo que algunos del grupo placebo conocerían también los consejos y podrían seguir algunos de ellos.

Segundo, sería difícil que los propios médicos tratasen de forma objetivamente igual a los participantes de los dos grupos y podrían mezclar las recomendaciones en algún caso. Esto es lo que se conoce como contaminación entre los grupos, muy frecuente cuando tratamos de estudiar intervenciones en Salud Pública o en programas de promoción de salud.

Pero que nadie se inquiete antes de tiempo, porque para solucionar este problema podemos recurrir al primo gregario de la familia de los ensayos clínicos aleatorizados: el ensayo clínico por grupos o conglomerados.

Ensayo clínico por conglomerados

En estos ensayos la unidad de aleatorización no es el individuo, sino grupos de individuos. Pensando en el ejemplo anterior, podríamos aleatorizar a los pacientes de un centro de salud al grupo de intervención y a los de otro centro al grupo control. Esto tiene la ventaja de que se evita la contaminación entre grupos, con la ventaja añadida de que los participantes dentro de cada grupo se comporten de una forma similar.

Para que este diseño funcione bien es necesario que haya un número de grupos suficiente para que las características basales de los componentes se balanceen bien con la aleatorización.

Estos ensayos por conglomerados obligan además a una serie de consideraciones especiales durante las fases de diseño, análisis y comunicación de resultados, ya que la falta de independencia de los participantes dentro de cada grupo tiene consideraciones estadísticas importantes. Puede ocurrir que los componentes de cada grupo tengan algunas características comunes diferentes a las de otros grupos (sesgo de selección), así como una diferente distribución de las variables de confusión que puedan existir dentro de cada grupo.

El tamaño de la muestra

Un problema con este tipo de diseño es que tiene menor potencia que el ensayo clínico aleatorizado convencional equivalente, por lo que se necesitan mayores tamaños muestrales en relación al denominado factor de inflación por grupo. Además, debe tenerse en cuenta el número y tamaño de cada grupo y la correlación que pueda existir entre los resultados de los pacientes dentro del mismo grupo, mediante el uso de un coeficiente de correlación intragrupo.

Así, para calcular el tamaño muestral tenemos que multiplicar el tamaño que tendría el ensayo convencional por un factor de diseño del estudio, que incluye el tamaño de los grupos, el coeficiente de correlación intragrupos y que se calcula según la fórmula siguiente:

N (ensayo por grupos) = Factor de inflación x N (ensayo convencional)

Factor de inflación = 1 + [(m – 1) x CCI], donde m es el tamaño de cada grupo y CCI es el coeficiente de correlación intragrupo.

Veamos un ejemplo. Supongamos que para el ejemplo que venimos considerando necesitaríamos 400 participantes para hacer el ensayo convencional para detectar determinado tamaño de efecto con la potencia y significación estadística deseadas. Estimamos que el coeficiente de correlación intragrupo es igual a 0,15 y determinamos que queremos grupos de 30 participantes. El tamaño muestral necesario para un ensayo con conglomerados sería de

N (ensayo con grupos) = (1 + [(30 – 1) x 0,15]) x 400 = 2140

Redondeando, necesitamos 72 grupos de 30 participantes, con una muestra total de 2160. Como puede verse, unas cinco veces más que el tamaño muestral del ensayo convencional.

Análisis de los resultados

Otra peculiaridad de los ensayos por conglomerados es que en la fase de análisis hay que tener en cuenta la falta de independencia entre los pacientes de cada grupo, tanto si calculamos resultados a nivel individual como si calculamos medidas resumen a nivel de grupo. Esto es así porque si no tenemos en cuenta la falta de independencia entre participantes aumenta la probabilidad de cometer un error de tipo I y sacar una conclusión errónea. Para entendernos, una p de 0,01 puede convertirse en otra mayor de 0,05 una vez que tenemos en cuenta este efecto.

Esto hace que pruebas como la t de Student no nos sirvan y tengamos que recurrir a análisis robustos de la varianza o, al más utilizado, el modelo de efectos aleatorios, que no solo tiene en cuenta el efecto grupo, sino que permite dar una estimación y valorar el grado de contaminación existente. Además, tiene en cuenta la heterogeneidad por factores no observados y permite realizar el ajuste por covariables que produzcan desequilibrios entre los diferentes grupos.

Una posibilidad es hacer el análisis teniendo en cuenta el efecto de agrupamiento y sin tenerlo en cuenta y ver si los valores de significación son diferentes, en cuyo caso nos respaldará en el hecho de que hemos elegido el tipo de diseño adecuado para nuestro estudio.

Y estos son los aspectos más importantes que tenemos que tener en mente al realizar un ensayo por conglomerados. Su principal ventaja es evitar la contaminación entre participantes, como vimos al principio, por lo que son muy útiles para valorar estrategias de mejora de salud y programas de educación. Su principal inconveniente ya lo hemos mencionado: su menor potencia con la consecuente necesidad de tamaños muestrales mucho mayores.

Para finalizar, decir que todos estos aspectos referentes al cálculo del tamaño de la muestra y al análisis estadístico teniendo en cuenta el efecto de los conglomerados deben especificarse claramente durante la fase de comunicación de los resultados del ensayo.

Nos vamos…

Un último consejo. Si realizáis un ensayo o la lectura crítica de un ensayo clínico por grupos, no olvidéis revisar que se hayan tenido en cuenta las peculiaridades que hemos contado. Para ello podéis ayudaros de la declaración CONSORT. Esta es una lista de verificación con las características que deben cumplir los ensayos clínicos, e incluye las características específicas de los ensayos por conglomerados. Pero esa es otra historia…