Equivalencia y no inferioridad.

Los ensayos clínicos de equivalencia tienen como objetivo demostrar que el nuevo tratamiento es equivalente al actual.

Vivimos en un mundo frenético y altamente competitivo. Continuamente nos vemos inundados por mensajes sobre lo bueno que es ser el mejor en esto y en aquello. En lo que sea, en realidad. Pero la mayoría de nosotros nos damos cuenta pronto de que es imposible ser el mejor en todo lo que hacemos. Poco a poco, incluso, nos damos cuenta de que es muy difícil ser el mejor en algo, no ya en todo en general. Al final, más tarde o más temprano, el común de los mortales se conforma con, al menos, no ser de los peores en lo que hace.

Pero esto no es malo. No siempre se puede ser el mejor, ni falta que hace. Pensemos, por ejemplo, que tenemos un tratamiento estupendo para una enfermedad muy mala. Este tratamiento es eficaz, barato, fácil de usar y bien tolerado. ¿Tendremos interés en cambiarlo por otro?. Probablemente no. Pero pensemos ahora, por ejemplo, que produce una aplasia medular irreversible en el 3% de los que lo toman. En este caso sí que querríamos buscar otro tratamiento mejor.

¿Mejor?. Bueno, no realmente mejor. Con que fuese igual en todo pero no produjese aplasia, ya cambiaríamos al nuevo fármaco.

Ensayos de equivalencia

El planteamiento más habitual de los ensayos clínicos es el de demostrar la superioridad de una intervención frente al placebo o el tratamiento habitual. Pero, cada vez más, se realizan ensayos cuyo único objetivo es demostrar que el nuevo tratamiento es equivalente al actual. La planificación de estos ensayos de equivalencia debe ser cuidadosa y prestar atención a una serie de aspectos.

En primer lugar, no existe la equivalencia desde el punto de vista absoluto, por lo que hay que extremar las precauciones para mantener la igualdad de condiciones en las dos ramas de intervención del ensayo. Además, hay que establecer previamente el nivel de sensibilidad que vamos a necesitar en el estudio. Para ello, primero definimos el margen de equivalencia, que será la máxima diferencia entre las dos intervenciones que se considerará aceptable desde el punto de vista clínico. Segundo, calcularemos el tamaño muestral necesario para poder discriminar esta diferencia desde el punto de vista de significación estadístico.

Es importante comprender que el margen de equivalencia lo marca el investigador basándose en la importancia clínica de lo que se esté valorando. Cuánto más estrecho sea este margen, mayor deberá ser el tamaño de la muestra para poder alcanzar significación estadística y rechazar la hipótesis nula de que las diferencias que observemos se deban al azar. En contra de lo que pueda parecer a primera vista, los estudios de equivalencia suelen necesitar muestras más grandes que los estudios de superioridad.

Una vez obtenidos los resultados, analizaremos los intervalos de confianza de las diferencias de efecto entre las dos intervenciones. Solo aquellos intervalos que no crucen la línea de efecto nulo (uno para riesgos relativos y odds ratio y cero para diferencias de medias) serán estadísticamente significativos. Si, además, caen completamente dentro del margen de equivalencia previamente definido, se considerarán equivalentes con la probabilidad de error elegida para el intervalo de confianza, habitualmente el 5%. Si el intervalo queda fuera del margen de equivalencia, las intervenciones se considerarán no equivalentes.

En el caso de que cruce alguno de los límites del margen de equivalencia, el estudio no será concluyente en cuanto a demostrar o rechazar la equivalencia de las dos intervenciones, aunque habrá que valorar la amplitud y distribución del intervalo respecto al margen de equivalencia para valorar su posible importancia desde el punto de vista clínico. En ocasiones, resultados sin significación estadística o que caen fuera de los límites del margen de equivalencia pueden también proporcionar información clínica útil.

La importancia de los intervalos de confianza

Veamos el ejemplo de la figura para entender mejor lo que hemos dicho hasta ahora. Tenemos los intervalos de nueve estudios representados con su posición respecto a la línea de efecto nulo y los límites del margen de equivalencia. Solo los estudios A, B, D, G y H muestran una diferencia estadísticamente significativa, porque son los que no cruzan la línea de efecto nulo. La intervención del estudio A es superior, mientras que la del estudio H se demuestra inferior. Sin embargo, solo en el caso del estudio D puede concluirse la equivalencia de las dos intervenciones, mientras que son inconcluyentes, en lo que respecta a equivalencia, los estudios B y G.

En el caso del estudio E puede concluirse también la equivalencia de las dos intervenciones. Fijaos que, aunque la diferencia obtenida en el D es estadísticamente significativa, sigue sin superar los límites del margen de equivalencia: es superior al estudio E desde el punto de vista estadístico, pero parece que esta diferencia no tiene relevancia clínica.

Además de en  los estudios B y G ya comentados, en los estudios C, F e I, no puede concluirse si son o no equivalentes. Sin embargo, el C probablemente no sea inferior y el F podría sea inferior. Podría, incluso, estimarse la probabilidad de estas suposiciones según el área que ocupan los intervalos de confianza respecto a los márgenes de equivalencia.

Un aspecto importante de los estudios de equivalencia es el método de análisis de resultados empleado. Sabemos que el análisis por intención de tratar es siempre preferible al de análisis por protocolo, ya que mantiene las ventajas de la aleatorización respecto a otras variables conocidas o desconocidas que puedan influir en los resultados. El problema es que el análisis por intención de tratar va a favor de la hipótesis nula, minimizando las diferencias, si existen. Esto es una ventaja en los estudios de superioridad: si encontramos diferencia, refuerza el hallazgo. Sin embargo, en los estudios de equivalencia no nos interesa tanto este aspecto.

Por su parte, el análisis por protocolo tendería a aumentar cualquier diferencia, pero esto no siempre es así y puede variar según la causa de las violaciones de protocolo o, dicho más sencillo, las causas que hayan motivado las pérdidas o equivocaciones de asignación de tratamiento en las dos ramas de intervención. Lo que se suele aconsejar es realizar el análisis de las dos formas y pedir que, en ambas, las intervenciones se muestren equivalentes. Habrá, además, que tener muy en cuenta las pérdidas durante el estudio y analizar la información de los casos en los que no se cumpla el protocolo.

Ensayos de no inferioridad

Un caso particular de este tipo de ensayos es el de no inferioridad. En este caso, los investigadores se conforman con demostrar que la nueva intervención no es peor que la de comparación. Vale todo lo que hemos dicho para los de equivalencia, pero considerando solo el límite inferior del margen de equivalencia.

Una última cosa. Los estudios de superioridad son para demostrar superioridad y los de equivalencia son para demostrar equivalencia. El diseño de un objetivo no suele servir para demostrar el otro. Además, el que un estudio de superioridad fracase en demostrarla no quiere decir exactamente que las dos intervenciones sean equivalentes.

Nos vamos…

Hemos llegado al final sin haber hablado nada de otros estudios de equivalencia característicos: los estudios de bioequivalencia. Estos son ensayos de fase I realizados por las casas farmacéuticas para comprobar la equivalencia de diferentes presentaciones de un mismo fármaco y tienen algunas peculiaridades de diseño. Pero esa es otra historia…