Periodo de preinclusión.

El periodo de preinclusión es una fase previa a la aleatorización que, entre otras razones, ayuda a asegurar el cumplimiento de los participantes.

¡No!. No tan rápido. Antes de salir corriendo hay que estar seguros de que todo está bien preparado. Es difícil concebir que alguien se ponga a correr una maratón sin prepararse previamente, sin el acondicionamiento físico y nutricional suficiente. Bueno, en realidad lo que es difícil concebir es tener que estar corriendo sin parar 42 kilómetros, así que pongamos otro ejemplo más creíble.

Imaginemos que es la hora de acostarnos y estamos tan reventados como si hubiésemos corrido una maratón. Esta situación ya es más creíble para la mayoría. Cualquiera en su sano juicio sabe que es conveniente beber agua y pasar por el cuarto de baño antes de irse a la cama. El pago por no realizar estos preparativos será tener que levantarse en mitad de la noche, dando tumbos y tiritando de frío, para satisfacer necesidades que podíamos haber previsto y evitado (salvo imperativos prostáticos, claro está).

Ensayo clínico

Ahora imaginad que queremos realizar un ensayo clínico. Planificamos el estudio, elegimos nuestra población, obtenemos la muestra, la aleatorizamos de forma impecable, le damos, a los del grupo de intervención, nuestro nuevo y flamante fármaco para combatir la fildulastrosis revirante crónica cuyas bondades queremos estudiar y ¡zas!, resulta que la mayor parte no lo tolera y se retira del ensayo antes de tiempo. Habremos tirado el dinero y malgastado el tiempo, y resulta difícil decidir cuál de los dos recursos resulta más preciado en los tiempos que corren.

Periodo de preinclusión

¿Podríamos haber evitado esto?. La mala tolerancia al fármaco es un hecho que no podemos evitar pero, dado que sí que hay gente que lo tolera, podríamos haber recurrido a una pequeña argucia: darle el fármaco a todos antes de aleatorizar, sacar del estudio a los intolerantes y aleatorizar entonces solo a los que pueden aguantar el fármaco hasta el final del estudio.

Esto es lo que se llama utilizar un periodo de preinclusión, aunque también se conoce como periodo de puesta a punto o periodo de cribado de cumplimiento. A los que fueron a colegio de pago y hablen inglés les sonará el término run-in phase (algunos le llaman open-label phase, pero yo creo que este término no es siempre equivalente a periodo de inclusión).

En general, durante el periodo de preinclusión los participantes del estudio son observados antes de ser asignados al grupo de estudio que les corresponda para comprobar que cumplen los criterios de selección para una determinada intervención, o que cumplen las pautas de tratamiento asignadas, toleran la intervención, etc. Al asegurarnos de que cumplen los requisitos previos a su inclusión en el estudio propiamente dicho nos aseguramos una observación basal más válida y consistente antes de la asignación aleatoria al grupo de estudio que le toque a cada uno.

En otras ocasiones podemos ver que la intervención es utilizada durante el periodo de preinclusión, utilizando su respuesta como parte de los criterios de inclusión, ya que se podrá seleccionar o excluir a los sujetos en base a su respuesta al tratamiento.

Ventajas e inconvenientes del periodo de preinclusión

Veis cómo un periodo de preinclusión nos puede librar de los malos cumplidores, de los participantes más delicados de salud que nos pueden dar sustos durante el ensayo y de los que no toleran el fármaco en cuestión, con lo que nos podemos centrar mejor en determinar la eficacia del tratamiento, ya que la mayor parte de las pérdidas que tengamos durante el seguimiento serán por causas no relacionadas con la intervención.

De todas formas, debemos tomar una serie de precauciones. Debemos ser cuidadosos en la elección de la muestra inicial, cuyo tamaño puede ser mayor que el necesario sin preinclusión. Es muy importante la situación basal de los participantes con vistas a realizar estratificación o a realizar un análisis estadístico más eficiente. Además, la aleatorización debe realizarse lo más tarde posible y lo más cercana posible a la intervención, aunque no es raro ver estudios en los que se aleatorizan los participantes antes del periodo de preinclusión.

Por último, para interpretar los resultados de un estudio con periodo de preinclusión hay que tener en cuenta las diferencias entre las características iniciales de los participantes que han sido excluidos durante el periodo y los que finalmente son asignados a los grupos de estudio.

Pero no todo en el monte es orégano. Aunque excluir los incumplidores o los que tienen más efectos adversos nos permite aumentar la potencia del estudio y estimar mejor el efecto de la intervención, la aplicabilidad o generalización de los resultados se verá comprometida al provenir los resultados de una muestra más restrictiva de participantes. Dicho de forma elegante, hemos de pagar el aumento de la validez interna con una merma de la validez externa del estudio.

Nos vamos…

Para terminar, decir alguna cosa sobre algo parecido al periodo de preinclusión. Imaginad que queremos probar un inhibidor de bomba de protones nuevo en pacientes con úlcera. Como todos tienen tratamiento, éste nos puede artefactar el efecto de la intervención. El truco aquí consiste en decirles a todos que suspendan la medicación un tiempo antes de la aleatorización y asignación a las ramas del estudio. Pero no confundáis esto con el periodo de preinclusión. Esto es lo que se conoce como periodo de lavado (wash-out phase para los anglófilos). Pero esa es otra historia…